Superträger: Nur 2% der SARS-CoV-2-positiven Personen tragen 90% des Virus

Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) trat Ende 2019 auf und verursachte die verheerendste Pandemie der letzten Zeit, die sogenannte Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19). Mit bisher über drei Millionen Todesfällen und Hunderttausenden von Infektionen, die jeden Tag auftreten, hat sich die Kontrolle des Virus als schwierig erwiesen.

Die meisten Infektionen sind über einen langen Zeitraum asymptomatisch und dies trägt zu ihrer schnellen und ausgedehnten Ausbreitung bei. Zweitens war bereits in den frühen Tagen der Pandemie klar, dass einige Menschen häufiger als andere eine große Anzahl anderer Menschen infizieren – bei sogenannten Superspreading-Ereignissen.

Eine neue Studie, die in den Proceedings der National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, zeigt, dass die überwiegende Mehrheit der Viruslast in einer Gemeinde zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer sehr kleinen Minderheit der infizierten Bevölkerung vorhanden ist, was die großen Unterschiede in der Viruslast zwischen Individuen unterstreicht .

Studiendetails

Die Forscher untersuchten COVID-19-Testdaten auf einem College-Campus während eines akademischen Semesters, in dem die Bewohner von Wohnheimen wöchentlich getestet wurden, sowie Personen, die an Teststandorten auf dem Campus getestet wurden. Alle Personen wurden nach Symptomen befragt, und nur asymptomatische Personen durften Speichelproben zum Testen geben. Somit war die getestete Kohorte vollständig asymptomatisch oder präsymptomatisch, als die Proben gesammelt wurden.

Die Ergebnisse dieser Studie beziehen sich vollständig auf die früheren SARS-CoV-2-Varianten, bevor die UK-Variante und andere besorgniserregende Varianten (VOCs) ins Spiel kamen. Über 72.000 Proben wurden durch quantitative reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) auf virales genetisches Material getestet.

Die Forscher passten ihre Methoden an, um sicherzustellen, dass die Viruslast auch bei sehr hohen Werten korrekt quantifiziert wurde, wobei die Zyklusschwellenwerte (Ct) einen linearen Anstieg mit der Verdünnung zeigten.

Was waren die Ergebnisse?

Es gab ungefähr 1.400 positive Proben, die größtenteils einzigartig waren. Die Ct-Werte dieser Proben zeigten je nach verwendetem Primer eine durchschnittliche Viruslast von 2,1 × 10 7 Virionen pro ml oder 5,9 × 10 6 Virionen pro ml. Die höchste Viruslast in dieser Studie betrug 6,1 × 1012 Virionen pro ml und wurde nur in einer Probe gefunden. Interessanterweise war das getestete Individuum beim Testen völlig asymptomatisch.

Die niedrigste Viruslast betrug acht Viruspartikel pro ml. Somit gibt es einen weiten Bereich von Viruslasten zwischen infizierten asymptomatischen Individuen. Der verwendete Primer (Nucleoprotein und Hüllprotein) hatte keinen Einfluss auf die Ergebnisse, solange der Ct-Wert unter 30 lag.

Ein kleiner Prozentsatz der Personen sind virale Superträger.  Die gezeigten Histogramme (rechte y-Achse) sind die gleichen wie in Abb. 2. Ausgehend von der linken Seite jedes Histogramms (dh der Personen mit der höchsten Viruslast) haben wir den akkumulierten Prozentsatz der Gesamtvirionen als Funktion von berechnet Speichelviruslast basierend auf der Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion der Verteilung (blaue und rote Linien und linke y-Achse).  Sowohl in asymptomatischen (blaue Linie) als auch in symptomatischen Populationen (rote Linie) wird der Teil der Bevölkerung, der 90% und 99% des zirkulierenden Virus beherbergt, durch die gestrichelten Linien hervorgehoben.  Wir schätzen, dass nur etwa 50% (51% und 42% in den gezeigten Panels) der Personen, die positiv auf das Virus getestet wurden, tatsächlich infektiöse Virionen aufweisen, basierend auf der Beobachtung, dass lebendes Virus selten aus Proben mit einer Viruslast von <106 isoliert wurde Virionen pro ml (28, 30–35).  Im Zusammenhang wird der Bereich der Nachweisgrenzen gängiger diagnostischer SARS-CoV-2-Testparadigmen (qRT-PCR, Antigentest und durch reverse Transkriptionsschleife vermittelte isotherme Amplifikation) gezeigt.  Alle Testparadigmen erfassen praktisch alle infektiösen Individuen und Virionen in präsymptomatischen und symptomatischen Populationen gleichermaßen.
Ein kleiner Prozentsatz der Personen sind virale Superträger. Die gezeigten Histogramme (rechte y-Achse) sind die gleichen wie in Abb. 2. Ausgehend von der linken Seite jedes Histogramms (dh der Personen mit der höchsten Viruslast) haben wir den akkumulierten Prozentsatz der Gesamtvirionen als Funktion von berechnet Speichelviruslast basierend auf der Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion der Verteilung (blaue und rote Linien und linke y-Achse). Sowohl in asymptomatischen (blaue Linie) als auch in symptomatischen Populationen (rote Linie) wird der Teil der Bevölkerung, der 90% und 99% des zirkulierenden Virus beherbergt, durch die gestrichelten Linien hervorgehoben. Wir schätzen, dass nur etwa 50% (51% und 42% in den gezeigten Panels) der Personen, die positiv auf das Virus getestet wurden, tatsächlich infektiöse Virionen aufweisen, basierend auf der Beobachtung, dass lebendes Virus selten aus Proben mit einer Viruslast von <106 isoliert wurde Virionen pro ml (28, 30–35). Im Zusammenhang wird der Bereich der Nachweisgrenzen gängiger diagnostischer SARS-CoV-2-Testparadigmen (qRT-PCR, Antigentest und durch reverse Transkriptionsschleife vermittelte isotherme Amplifikation) gezeigt. Alle Testparadigmen erfassen praktisch alle infektiösen Individuen und Virionen in präsymptomatischen und symptomatischen Populationen gleichermaßen.

Bei höheren Ct-Werten, was auf eine geringere Viruslast hinweist, war die Korrelation zwischen den mit den beiden verschiedenen Primern erhaltenen Ergebnissen aufgrund unvorhersehbarer Änderungen im reversen Transkriptionsprozess oder in den frühen Schritten des PCR-Prozesses schwächer.

Die Hüllkurven-Primer-Ergebnisse wurden verwendet, da sie die höchste Übereinstimmung mit den Ergebnissen einer Teilmengenanalyse unter Verwendung von acht verschiedenen Primern zeigten, die üblicherweise beim Testen verwendet werden.

Überraschenderweise zeigten die Ergebnisse, dass der symptomatische Status die durchschnittliche Viruslast einer Population nicht beeinflusst. Trotz des breiten Bereichs der Viruslast bei symptomatischen Patienten betrug der Mittelwert 2,5 × 107 Virionen pro ml.

Die Bedeutung von Superträgern

Die mittlere Viruslastverteilung in dieser Studie ähnelte der einer anderen Krankenhauskohorte. Diese Ähnlichkeit war deutlich zu beobachten, obwohl letztere wahrscheinlich später im Verlauf der Infektion gesammelt wurde, nachdem die Patienten symptomatisch geworden waren.

Das beiden Kohorten gemeinsame Muster ist eine stark asymmetrische Verteilung der Viruspartikel. Mit anderen Worten, die überwiegende Mehrheit der im Kreislauf befindlichen Viruspartikel wurde von nur 2% der infizierten Personen getragen, ob symptomatisch oder asymptomatisch.

L Weitere Untersuchungen ergaben, dass 99% der Viruspartikel von einem von zehn asymptomatischen Personen und 14% von symptomatischen Personen erhalten wurden. Und nur eine Person, die Person mit der höchsten Viruslast im Speichel, macht 5% aller zirkulierenden Viruspartikel aus.

Umgekehrt macht die Summe der Viruspartikel, die von allen Personen mit einer Speichel-Viruslast von weniger als 106 Virionen pro ml getragen werden und die Hälfte der gesamten getesteten Population ausmachen, nur 0,02% der gesamten Virionen aus.

“Es ist nicht bekannt, ob es sich um spezielle Personen handelt, die eine außerordentlich hohe Viruslast aufweisen können, oder ob viele infizierte Personen einen sehr kurzen Zeitraum mit extrem hoher Viruslast durchlaufen.”

Was sind die Auswirkungen?

Es ist fast automatisch zu schließen, dass Personen, die eine sehr hohe Viruslast tragen – Superträger – wahrscheinlich auch Superspreader sind. Die genaue Beziehung zwischen Viruslast und Infektiosität ist jedoch noch unbekannt.

Frühere Studien zeigen, dass eine Virusisolierung im Allgemeinen nicht möglich ist, sobald die Viruslast unter 106 Virionen liegt. Daher können sehr hohe Ct-Werte das virale genetische Material widerspiegeln, das als Teil der allgemeinen Entsorgung von verletztem Gewebe während des Heilungsprozesses und nicht als Teil des produktiven viralen Replikationszyklus abgestoßen wird.

Dies kann bedeuten, dass Menschen mit sehr geringer Viruslast wahrscheinlich nicht infektiös für andere sind. Dies würde dann die Hälfte der Personen abdecken, die positive Tests hatten.

Nichtsdestotrotz verbreiten diejenigen, die eine hohe Viruslast aufweisen, das Virus eher auf andere, wie frühere Studien gezeigt haben. Diese Studie bestätigt die Ergebnisse von Kontaktverfolgungsstudien, die darauf hinweisen, dass weniger als ein Zehntel oder ein Fünftel der infizierten Personen für 80% oder 90% aller Infektionen verantwortlich sind.

Die Ergebnisse würden auch erklären, warum diejenigen, die als infizierte Person zusammen im selben Raum leben, zur Schule gehen oder im selben Haushalt leben, nicht immer infiziert sind. Nur diejenigen mit einer Viruslast über einem bestimmten Grenzwert übertragen das Virus aktiv, und diese machen zu jedem Zeitpunkt nur einen Bruchteil der Gesamtzahl der infizierten Personen aus.

Dies könnte auf mögliche große Abweichungen in den relativen Zeitpunkten zurückzuführen sein, zu denen die Proben nach der Infektion getestet wurden. Die Gültigkeit dieser Hypothese wird jedoch durch frühere Längsschnittstudien untergraben, die einen deutlichen Unterschied in der maximalen Viruslast zwischen verschiedenen infizierten Personen gezeigt haben.

Die überzeugendste Erklärung ist, dass die Virusreplikation bei verschiedenen Personen unterschiedlich schnell erfolgt. Die zugrunde liegenden Gründe können sich auf verschiedene Arten oder Niveaus von Immunantworten, Wirtsfaktoren wie die ACE2-Expression, die Virusvariante, den Ort des Viruseintritts oder die Infektionsdosis beziehen.

Die wichtigste Erkenntnis aus dieser Studie ist, dass die Epidemie viel leichter eingedämmt werden könnte, wenn virale Superträger vor dem Auftreten von Symptomen isoliert werden könnten. Da asymptomatische Personen jedoch selten nach Tests fragen, ist ein umfassendes Screening in gesunden Populationen erforderlich, um sie zu identifizieren.

Ferner ist es von größter Bedeutung, dass die PCR-Ergebnisse so schnell wie möglich erhalten werden, um eine Übertragung zu vermeiden, bis der Status bekannt ist. Daher ist es unbedingt erforderlich, aktuelle Überwachungs- und Diagnosemodelle zu verwenden, um die meisten, wenn nicht alle infizierten Personen zu identifizieren, um festzustellen, wer den Großteil der zirkulierenden Viruspartikel trägt, und um sie frühzeitig über ihre Infektion zu informieren wie möglich nach dem Testen (und der Infektion).

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